DOI:10.1016/j.jconrel.2020.08.032
毫無疑問，薄膜是近年來用于陰道給藥的所有藥物形式中發展最為顯著的。薄膜結合了凝膠和固體藥物形式的優點，其多功能性在很大程度上取決于可用于其制備的多種聚合物。它們可能基于多種天然聚合物，也經常使用纖維素衍生物、聚乙烯醇或丙烯酸衍生物等。不同聚合物的組合以及增塑劑的加入使它們具有極強的通用性，可以滿足一系列治療需求。用于生產薄膜的技術也已經有了實質性的發展。盡管溶劑澆鑄技術是迄今為止使用最廣泛的制備技術，但也出現了其他選擇，例如靜電紡絲、模壓擠出和3D打印。近年來，各研究小組提出了多種用于鑒定陰道膜特征的檢測方法，這突出了初步評估和測定薄膜均勻性的重要性，除了測定它們的滲透性和親水性/疏水性系數及其力學性能外，還應用了成像技術和熱分析，尤其是對粘膜粘附性能的評估和對藥物釋放的控制。本文綜述了陰道給藥薄膜的開發和制備進展，并總結了陰道薄膜的當前臨床應用。
圖1.單層單聚合物膜（a），單層共混膜（b），雙層膜（c）和多層膜（d）的結構。每種顏色代表不同的成分。共混膜將幾種成分合并在同一層中（紅色和白色）。雙層和多層膜的示例顯示了基于相同聚合物（紅色）或不同聚合物（多色）制備的層的系統。
圖2.使用75 mg Eudragit?S 100（ES100）（A）或150 mg Eudragit?S 100（B）和殼聚糖衍生物在100倍放大倍數下的逐層薄膜的橫截面顯微照片。
圖3.堆疊膜（方法-1）和單片厚膜（方法-2）的制備方法示意圖。
圖4.pH響應陰道膜中的藥物釋放行為。深藍色代表不受介質影響的薄膜。淺藍色表示已根據其對介質的滲透性進行了改性的薄膜。紅點代表藥物分子；當將紅點摻入薄膜中時，表示系統未主動釋放的原理。
圖5.非增塑膜（a），增塑膜（b）和過度增塑膜（c）中的相互作用。
圖6.用溶劑澆鑄法制膜的示意圖。
圖7.通過溶劑澆鑄進行連續薄膜制備的系統圖。
圖8.通過電噴霧制備薄膜的示意圖。
圖9.通過壓縮成型制備薄膜的示意圖。
圖10.用于陰道膜制備的熱熔擠出工藝的示意圖。然后將由擠出機系統（a）產生的薄膜轉移到切割階段（b），并使用切割模頭（c）生成單個單位劑量（d），然后將其包裝到鋁箔袋（e）中。
圖11.在兩個薄膜之間摻入納米顆粒以獲得逐層載藥薄膜的示意圖。
圖12.陰道膜產品的展示。（A）具有不同質地和厚度的薄膜。從左到右：紋理/薄，紋理/厚，平滑/薄。（B）不同大小和形狀的薄膜。從左至右：5×5厘米，2.5×2.5厘米，2.5×5厘米，2.5×7.6厘米。（C）外觀不同的薄膜。從左到右：透明，半透明和不透明。
圖13.顯微鏡設置和水合測定配置。（A）定量相顯微鏡的實驗原理圖。（B）在時間t=0時腔內薄膜的幾何形狀，藍色箭頭表示側向水流，開始水合作用。（C）直徑為1毫米的薄膜樣品的典型干涉圖，其相位校準斜面在顯微鏡的視場（右邊緣）中可見。
圖14.電紡和澆鑄的明膠、玉米醇溶蛋白和明膠/玉米醇溶蛋白（1:1，w/w）膜的水接觸角測量值。
圖15.Notario-Pérez提出的薄膜柔性分類的圖形表示。
圖16.伸長率測試（左）和穿刺測試（右）的圖形表示，以表征薄膜的機械性能。
圖17.通過SEM獲得的含乙基纖維素/黃芪膠（EC/TG；左）和乙基纖維素/黃原膠（EC/XG；右）的薄膜圖像。溶脹前后的薄膜橫截面如上圖所示。溶脹后的薄膜表面如下圖所示。
圖18.FITC共軛明膠/玉米醇溶蛋白薄膜（1:1，w/w）在水（B）和乙醇（C）中浸泡24小時之前（A）和之后的共聚焦顯微鏡圖像；電紡明膠/玉米醇溶蛋白膜在水（E）和乙醇（F）中浸泡24小時之前（D）和之后的共聚焦顯微鏡圖像。
圖19.粘膜粘附停留時間測試（左）和粘膜粘附力測試（右）的圖形表示。
圖20.在克魯斯假絲酵母培養物中，不含ECN（FIII，FVII，FXI）和負載ECN（FIV，FVIII，FXII）以及市售乳膏（CC）的薄膜產生的生長抑制圈。
圖21.非人類靈長類動物宮頸陰道的陰道鏡檢查顯示不含藥物（安慰劑）或抗逆轉錄病毒肽RC-101（每片2 mg）的速溶膜沒有不利影響。膜（27.5mm×33.5mm）包含PVA、PVP和甘油（6:0.12:3）。在插入薄膜前，插入時（時間0）以及插入薄膜30分鐘和24小時后進行陰道鏡檢查，對代表性的豬尾獼猴的子宮頸陰道粘膜進行陰道鏡檢查。請注意，RC-101薄膜或安慰劑薄膜在所有時間點都沒有發生粘膜畸變。
圖22.獼猴模型中生物粘膜和速溶膜的組織保留和分布。帶有藍色染料的生物粘膜和速溶膜在豬尾獼猴陰道腔中的代表性陰道鏡圖像（紅色星號表示該膜在陰道腔內的最后存在）。
圖23.用S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO）和GSNO膜處理后陰道血流的變化。（a）生理鹽水（n=5），GSNO 1 mg（n=3），GSNO 2 mg（n=4），GSNO 3 mg（n=4），（*）表示相對于基線（aGSNO 1 mg，bGSNO 2 mg，cGSNO 3 mg），p<0.05。（b）GSNO 2 mg（n=4），空白薄膜（n=4），含1 mg GSNO的GSNO薄膜（n=3），含2 mg GSNO的GSNO薄膜（n=3）。所有數據均表示為平均值±平均值的標準誤差。（*）表示相對于基線，p<0.05；?表示相對于空白膜，p<0.05。
