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    ACS Appl. Mater. Interfaces:腫瘤響應性可調聚合物平臺優化紫杉醇的遞送以治療膠質母細胞瘤

    2020-04-13   易絲幫

    DOI: 10.1021/acsami.0c04102

    當前的膠質母細胞瘤間質療法可以克服血腦屏障,但是不能以阻止癌癥復發的速率進行最佳的釋放療法。為了解決這一問題,使用了乙縮醛右旋糖酐(Ace-DEX)納米纖維支架,因為該支架具有獨特的降解速率,可轉化為廣泛的藥物釋放動力學。通過電紡Ace-DEX或聚乳酸(PLA)支架展示了藥物釋放速率的獨特范圍。由快速、中等和緩慢降解的Ace-DEX組成的支架每天可釋放14.1%、2.9%和1.3%的紫杉醇。為了更好地了解紫杉醇釋放速率對間質治療的影響,研究了兩種臨床相關的原位膠質母細胞瘤小鼠模型:1)切除復發的手術模型(切除模型)和2)遠處轉移模型。在切除模型中,當結合速釋和緩釋支架觀察到78%的長期存活率時,在切除模型中顯示出獨特的藥物釋放效果,而以中等釋放率遞送相同劑量的藥物時,觀察到了20%的存活率。相反,只有快速釋放速率的支架在遠處轉移模型中顯示出治療效果。另外,酸敏感性Ace-DEX支架對與GBM腫瘤相關的較低pH條件有反應,與非酸敏感性PLA支架相比,當存在腫瘤時體內釋放出更多的紫杉醇。可調降解和刺激響應特性的獨特范圍使Ace-DEX成為改善膠質母細胞瘤間質治療的有希望的藥物遞送平臺。

     

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    圖1.聚合物對紫杉醇釋放的影響。A)AcePTX/fast、B)Ace-PTX/med、C)Ace-PTX/slow和D)PLA-PTX/v.slow支架的掃描電子顯微照片。比例尺為5μm。E)PTX的體外釋放,以及F)Ace-PTX/fast(綠色三角形)、AcePTX/med(紅色正方形)、Ace-PTX/slow(藍色菱形)和PLA-PTX/v.slow(紫色圓圈)支架在體內的質量損失。數據點是平均值±標準偏差。G)從掃描電子顯微鏡照片測量的每個支架的纖維厚度。


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    圖2.從小鼠大腦支架釋放的PTX的藥代動力學。A)實驗過程示意圖。將總劑量為200μg PTX的支架(Ace-PTX/fast,Ace-PTX/med,Ace-PTX/slow或PLAPTX/v.slow)植入小鼠右額葉的切除腔中。在指定的時間點,對小鼠實施安樂死,通過解剖取出大腦并進行分區以進行進一步分析。通過LC-MS/MS分析,在B)左支架半球和C)右支架半球中PTX濃度與時間的關系。數據點是平均值±平均值的標準偏差。D)在最初的7天中,來自負載PTX的支架的左右半球內PTX的曲線下面積(AUC)。


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    圖3.PTX釋放速率對GBM復發的影響。A)GBM切除和支架植入小鼠模型示意圖。在右額葉植入膠質母細胞瘤細胞。通過生物發光成像(BLI)監測,腫瘤異種移植物迅速生長。然后在熒光引導下手術切除腫瘤,留下陽性的腫瘤邊緣。然后將負載有PTX的聚合物支架植入切除腔中。用BLI監測治療后腫瘤的生長。B)腫瘤切除后小鼠的代表性生物發光圖像。BLI標度以輻射度(ρ/sec/cm2/sr)為單位。C)隨著時間的推移治療組的歸一化生物發光。數據點是平均值±平均值的標準偏差。通過Mann-WhitneyU檢驗的統計學顯著性,其中相對于1-20天之間未治療組和Ace/空白,*p<0.05和**p<0.01;而相對于以下所有組,?p<0.05:在9-41天的Ace-PTX/fast、Ace-PTX/med、Ace-PTX/slow和PLA-PTX/v.slow。D)Kaplan Meier生存曲線。通過Log-Rank檢驗的統計學顯著性,其中相對于未治療組,?p<0.001;相對于Ace-PTX/med和PLA-PTX/v.slow而言,#p<0.02。


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    圖4.PTX釋放速率對遠處GBM轉移的影響。A)GBM對側半球模型示意圖。在左額葉植入膠質母細胞瘤細胞。將負載PTX的聚合物支架植入右額葉的切除腔中。用BLI監測治療后腫瘤的生長。B)腫瘤切除后小鼠的代表性生物發光圖像。BLI標度以輻射度(ρ/sec/cm2/sr)為單位。C)隨著時間的推移治療組的歸一化生物發光。數據點是平均值±平均值的標準偏差。D)Kaplan Meier生存曲線。通過Log-Rank檢驗的統計學顯著性,其中相對于未處理組,*p<0.05。


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    圖5.GBM的存在對體內紫杉醇(PTX)釋放的影響。A)在沒有(藍色)和含植入GBM細胞(紅色)的瓊脂凝膠上孵育14天后,PLA或降解速率不同的Ace-DEX支架釋放的PTX曲線下面積(AUC)。數據表示為平均值±標準偏差,樣本大小為3。*表示通過學生t-檢驗p<0.05。B)在沒有(藍色)和有(紅色)腫瘤的小鼠中進行顱內植入后,從Ace-PTX/med支架釋放的PTX的百分比。數據點是平均值±平均值的標準偏差,每個數據點的樣本大小為3-7。??表示通過線性回歸分析p<0.005。C)在沒有(藍色)和有(紅色)腫瘤的小鼠中進行顱內植入后,從PLA-PTX/v.slow支架釋放的PTX的百分比。數據點是平均值±平均值的標準偏差,每個數據點的樣本大小為2-6,但第38、39、52、54、55天的數據點除外,在安樂死時移除的支架,用于腫瘤切除和復發研究。


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